近年來(lái)，大規(guī)模的基因組測(cè)序工作已識(shí)別出一些罕見(jiàn)的編碼變異，這些變異位于富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）清除途徑中的基因內(nèi)，且能獨(dú)立于低密度脂蛋白膽固醇（#LDL-C）水平降低冠狀動(dòng)脈疾病（#CHD）的風(fēng)險(xiǎn)。深入探究這些變異的保護(hù)機(jī)制，有望推動(dòng)降低TRL水平新療法的開(kāi)發(fā)。APOC3基因編碼的載脂蛋白C-III（apoC-III）是抑制 #甘油三酯（TG）脂解和殘余TRL清除的關(guān)鍵因子。

• 利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體介導(dǎo)的基因表達(dá)，構(gòu)建攜帶野生型或A43T變異體APOC3的小鼠模型。

• 通過(guò)向小鼠腹腔注射AAV載體，使小鼠表達(dá)人類(lèi)APOC3 WT或A43T，進(jìn)而比較不同小鼠模型中WT與A43T APOC3表達(dá)對(duì)TG代謝的影響。

1. 人類(lèi)APOC3 A43T變異體攜帶者特征

• APOC3 A43T變異體在HDL-C水平極-高個(gè)體中的攜帶頻率顯著高于HDL-C水平正常個(gè)體（1.2%對(duì)比0.1%，P < 0.0001）。

• A43T攜帶者相較于非攜帶者，空腹TG水平降低，apoAI和HDL-C水平升高，而LDL-C、非HDL-C或apoB水平無(wú)顯著差異。此外，A43T攜帶者血漿中apoC-III水平較非攜帶者降低約50%。

2. 小鼠模型中APOC3 A43T表達(dá)結(jié)果

• 在小鼠模型中，表達(dá)A43T APOC3相較于表達(dá)WT APOC3，未引起血漿TG水平上升，且在多種脂質(zhì)代謝模型中，A43T apoC-III對(duì)TG、非HDL-C或HDL-C水平無(wú)顯著影響。

• A43T apoC-III相較于WT apoC-III，其與脂蛋白的結(jié)合能力受損，導(dǎo)致游離apoC-III增加，加速了其在體內(nèi)的清除，進(jìn)而促進(jìn)了TRLs的清除。

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3. 單克隆抗體STT505與STT5058效果

• 研究者開(kāi)發(fā)了針對(duì)脂蛋白結(jié)合的人類(lèi) #apoC-III 的單克隆抗體 #STT505 與#STT5058。

• STT505單次靜脈給藥后，可顯著降低血漿apoC-III水平，并維持7小時(shí)；STT5058則通過(guò)在抗體Fc段引入酸敏感氨基酸替換，實(shí)現(xiàn)抗體在酸性環(huán)境下從抗原上解離，從而延長(zhǎng)抗體在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，持續(xù)降低 #血漿apoC-III 水平長(zhǎng)達(dá)28天。

• 這些抗體的使用促進(jìn)了apoC-III的清除，降低了循環(huán)apoC-III及 #apoB 水平，進(jìn)而降低了 #血漿TG 水平。

討論

• 研究結(jié)果表明，APOC3 A43T變異體通過(guò)影響apoC-III與脂蛋白的結(jié)合，加速其在體內(nèi)的清除，進(jìn)而降低循環(huán)TG水平，減少CHD風(fēng)險(xiǎn)。

• 此外，單克隆抗體的開(kāi)發(fā)為靶向apoC-III的治療提供了新途徑，有望成為降低CHD風(fēng)險(xiǎn)的新療法。

• 未來(lái)，需進(jìn)一步研究抗體介導(dǎo)的apoC-III清除對(duì)TRL產(chǎn)生、重塑及體內(nèi)周轉(zhuǎn)的影響，以及探索其他潛在的治療靶點(diǎn)，為CHD的防治提供更全面的策略。

Athens Research & Technology為本研究提供了純化的apoC-III產(chǎn)品，支持了實(shí)驗(yàn)中對(duì)apoC-III的定量分析和功能研究，揭示了A43T變異對(duì)apoC-III功能和代謝的影響。

在本研究中的功能用途包括：

• 作為標(biāo)準(zhǔn)品用于定量分析實(shí)驗(yàn)樣本中的apoC-III含量。

• 用于DiI-VLDL的制備，以研究apoC-III對(duì)VLDL攝取的影響。

• 作為ELISA實(shí)驗(yàn)的抗原，用于檢測(cè)樣本中apoC-III的水平。

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